抗菌药物的不良反应及防治

抗菌药物应用于临床后，使很多感染性疾病的死亡率大幅度降低，特别是一些以往无法挽救的疾病如感染性心内膜炎、结核性脑膜炎、脓毒血症等的预后已大有改观，但同时也带来不良反应，严重的不良反应甚至造成患者死亡。临床上在应用抗菌药物时除了考虑治疗作用外,还应对其不良反应给予足够的重视，以减少药物不良反应给患者带来的危害。

一、变态反应发病机制为外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。抗菌药物分子结构大多可作为半抗原，与体内的蛋白质结合成全抗原，从而促使人体产生特异性抗体。当人体再次接触同种抗菌药物后即可产生各种类型的变态反应，几乎每一种抗菌药物都可引起变态反应。此类反应属于B型不良反应，难以预测，与剂量无关，发生率低，但死亡率高，减少剂量后症状不会改善，必须停药。按发病机制分为5种类型：

1、Ⅰ型变态反应（速发型），包括过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、即刻型荨麻疹。青霉素、头孢类、氨基糖苷类等容易发生此类反应。

2、Ⅱ型变态反应（细胞毒性型），临床表现有溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少等，氯霉素与头孢噻吩可引起血小板减少，大剂量青霉素可引起溶血性贫血。

3、Ⅲ型变态反应（免疫复合物）其机制：大抗原决定簇刺激人体产生特异性IgG，两者结合成可溶性复合物，沉积在毛细血管壁上，并激活补体系统，生成血管活性物质，导致局部充血与水肿。包括血清病样反应和药物热。

4、Ⅳ型变态反应（迟发型、细胞介导型），主要为经常接触抗菌药物如青霉素、链霉素等的患者发生的接触性皮炎。

5、未分型的过敏性反应：有皮疹（荨麻疹常见）、血管神经水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、中毒性表皮花丝松解症，多见于青霉素类、链霉素、林可霉素、四环素等；内脏病变包括支气管哮喘、过敏性肝炎、急慢性间质肺炎、弥漫性过敏性肾炎等，常见于青霉素、链霉素。复方磺胺甲恶唑还可引起严重的剥脱性皮炎。

关于变态反应的几个重要提示

青霉素皮试试液应为：青霉素G或青霉噻唑-多赖氨基酸。
青霉素皮试仅预测Ⅰ变态反应。
头孢菌素类皮试意义存在争议，但建议仍要做皮试。
青霉素与头菌素素类交叉过敏发生率约10%左右，青霉素皮试阳性或非严重过敏反应者，在确有指征并严密观察下可以应用头孢菌素类。

二、毒性反应：机制由药物的化学刺激、人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等引起，也可因宿主原有的遗传缺陷或病理状态而诱发。毒性反应是抗菌药物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在肝、肾、心、神经系统、血液、胃肠道、给药局部等方面。属于A型不良反应，其特点可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高，死亡率低。

1、消化道反应:几乎所有抗菌药物都可能引起消化道不良反应，常表现为恶心、呕吐、腹胀、便秘等。特别是四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、硝基咪唑类、第三代头孢菌素、克林霉素及抗真菌药。

不良反应名称	种类	药品通用名称（已常见为主）
消化道不良反应	四环素	替加环素、四环素、土霉素、多西霉素
	大环内酯类	阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素
	喹诺酮类	左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、吉米沙星
	硝基咪唑类	甲硝唑、替硝唑、奥硝唑
	第三代头孢	头孢噻肟钠、头孢唑肟钠、头孢哌酮
	抗真菌药物	伏立康唑、两性霉素B
	林可类	克林霉素、林可霉素
	糖肽类	万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
	单酰胺类	氨曲南

2、血液系统损害:各类抗菌药物在长期和大量应用时都可能影响血细胞的生长,导致血细胞减少。氯霉素类最容易影响粒细胞的生成,甚至全血降低而致药物性再生障碍贫血。大剂量应用青霉素时偶可引起凝血机制障碍；头孢菌素，特别是三代头孢菌素如头孢哌酮（药物结构中含有甲硫四氮唑基团可导致肠道菌群改变，使维生素B和维生素K合成受阻，造成维生素K缺乏），应用时可引起出血倾向。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用吉米沙星时发生溶血的危险增加。

不良反应名称	种类	药品通用名称
血液系统损害	第三代头孢	头孢哌酮（容易引起出血）、头孢噻肟钠、头孢唑肟钠
	氯霉素类	氯霉素（药物性再生障碍贫血）
	喹诺酮类	吉米沙星（发生溶血的危险增加）
	青霉素类	大剂量青霉素（凝血机制障碍）

3、肝脏损害:抗菌药物对肝脏的损害主要因吸收后经肝脏代谢,临床常见不良反应主要有两类: （1）是肝细胞损害,常见药物有大环内酯类、四环素类和氯霉素类，大剂量β-内酰胺类。（2）是胆汁淤滞,主要有氯霉素类、林可霉素类及磺胺类等。

不良反应名称	种类	药品通用名称
肝脏损害（肝细胞）	大环内酯类	阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素
	四环素	四环素、土霉素、多西霉素
	氯霉素类	氯霉素
胆汁淤滞	林可霉素	林可霉素、克林霉素
	氯霉素类	氯霉素
	磺胺类	磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶

4、肾脏损害:肾脏损害是因为药物经肠道吸收后,以原形或代谢物经导致肾脏排泄，从而导致肾脏损害。肾损害最常见于多黏菌素、糖肽类、两性霉素B、一代头孢、氨基糖苷类

另外,磺胺类药物易形成结晶尿而致尿路闭塞，具危害性。

不良反应名称	种类	药品通用名称
肾脏损害	多黏菌素	多黏菌素B
	糖肽类	万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
	多烯类	两性霉素B
	第一代头孢	头孢拉啶、头孢唑林、头孢硫脒、头孢替唑
	氨基糖苷类	庆大霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星、阿米卡星、大观霉素、异帕米星、西索米星
	磺胺类	磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶

5、心脏毒性:很多抗菌药物具有心脏毒性，如喹诺酮类、大环内酯类、伊曲康唑、两性霉素B等。喹诺酮类可使Q-T间期延长，尤其是有Q-T间期延长史、电解质紊乱、正在用抗心律失常药物或其他可延长Q-T间期的药物、心动过缓、急性心肌梗死等患者尤应注意；两性霉素B对心肌有损害作用；林可霉素偶可致心律失常。

不良反应名称	种类	药品通用名称
心脏毒性	喹诺酮类	左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、吉米沙星
	大环内酯类	阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素
	抗真菌药物	伊曲康唑、两性霉素B
	林可类	林可霉素（偶可致心律失常）

6、神经系统损害:很多抗菌药物会产生神经系统不良反应,主要表现在中枢神经统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。常见神经系统损害氨基糖苷类药物导致的耳毒性;克林霉素、氨基糖苷类的神经肌肉传导阻滞作用;喹诺酮类、大剂量的青霉素类、碳青霉烯类及硝基咪唑类的中枢兴奋作用，易诱导癫痫的发作具有癫痫病史的患者应避免应用。

不良反应名称	种类	药品通用名称
神经系统损害（耳毒性）	氨基糖苷类	庆大霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星、阿米卡星、大观霉素、异帕米星、西索米星
神经肌肉传导阻滞作用	林可霉素	林可霉素、克林霉素
	氨基糖苷类	庆大霉素、妥布霉素、依替米星、奈替米星、阿米卡星、大观霉素、异帕米星、西索米星
中枢兴奋作用	喹诺酮类	左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、吉米沙星
	β-内酰胺类	大剂量的青霉素类
	碳青霉烯类	亚胺培南/西司他汀、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆
	硝基咪唑类	甲硝唑、替硝唑、奥硝唑

7、双硫仑样反应:是抗菌药物常见的不良反应之一。此类反应又称戒酒硫样反应。双硫仑可抑制体内醛糖氧化还原酶,抑制乙醇的代谢而使机体产生不适。双硫仑样反应是指机体在接触双硫仑后饮酒出现的一系列醉酒症状,其临床表现轻者可产生面部潮红、头痛、腹痛、恶心、呕吐、心动过速和低血压等,重者可导致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭及死亡。

易发生双硫仑样反应的抗菌药物包括: ①含甲硫四氮唑基团头孢菌素类，如头孢哌酮、头孢曲松、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄等，其中头孢哌酮等三代头孢与头霉素类的抗菌药物发生率高。②硝基咪唑类的抗菌药物，如甲硝唑、替硝唑易发生双硫仑样反应。③其他抗菌药如呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素等。

不良反应名称	种类	药品通用名称
双硫仑样反应	头孢类	头孢哌酮、头孢曲松、头孢孟多、头孢克洛
		头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄等
	头霉素类	头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺
	氧头孢烯类	拉氧头孢、氟氧头孢
	硝基咪唑类	甲硝唑、替硝唑
	其他抗菌药	呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素等。

三、二重感染：也称菌群交替症,是抗菌药物应用过程中:敏感菌群受到抑制,使寄生在口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处的细菌互相制约,平衡状态被破坏而出现的新的感染。此外,原发疾病严重、大手术、应用肾上腺皮质激素和抗代谢药物等均可损害人体的免疫功能,也为细菌入侵和继发感染创造有利条件。二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等,所引起的感染有口腔及消化道感染,肺部感染、尿路感染、败血症等。发生率约2%~3%,一般出现于用药后3周内，严重的二重感染死亡率较高,多见于长期应用广谱抗菌药物者、婴儿、老年人、有严重原发病(如恶性肿瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等)者及进行腹部大手术者。此类反应属于A型不良反应。

假膜性肠炎:常见于胃肠道手术后,以及恶性肿瘤、充血性心力衰竭、尿毒症、糖尿病、再障等患者应用抗菌药物的过程中,老年患者尤易发生。除万古霉素外,几乎所有抗菌药物都可引起本病,其中林可霉素、克林霉素、氨苄西林、碳青霉烯类抗菌药物、β-内酰胺类与酶抑制剂复方制剂等的发生率较高,多于抗菌药物应用过程中或停药后2~3周内发生。临床表现为每日10余次大量水泻,大便常含粘液，部分有血便,少数可排出斑块状假膜,伴发热、腹痛、腹胀、恶心及呕吐。严重者可迅速脱水、电解质紊乱、循环衰竭、中毒性巨结肠、低蛋白血症，甚至出现腹水。病变部位主要在结肠，小肠部位少见，抗菌药物有关的假膜性肠炎为艰难梭菌的外毒素所致。

四、如何预防抗菌药物不良反应的发生

1、严格把握抗菌药物应用指征，必须是细菌感染，明确感染部位、感染性质和感染诊断。

2、使用前仔细询问患者用药史、家族史及药物过敏史，严格执行皮试常规。